Tổng quan hệ thống về hiệu quả của dienogest so với GnRH-a trong điều trị lạc nội mạc tử cung
logo
5 stars - based on 1 reviews
  1. Đặt vấn đề

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là bệnh lý liên quan đến sự hiện diện của các tuyến nội mạc tử cung và mô đệm ở bên ngoài tử cung, đặc trưng bởi triệu chứng đau vùng chậu và/ hoặc vô sinh, gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe, trạng thái tâm lý, nghề nghiệp và chất lượng cuộc sống của người bệnh. Theo thống kê, tần suất gặp khoảng từ 10-15% phụ nữ ở độ tuổi sinh sản tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 10 lần ở phụ nữ bị vô sinh (20 – 50%) so với với phụ nữ có khả năng sinh sản (0,5% – 5%) và có thể lên đến 45% ở phụ nữ có đau vùng chậu mạn tính [1, 2]. Hiện nay, có nhiều biện pháp điều trị LNMTC (cả sử dụng thuốc và phẫu thuật) nhưng mỗi phương pháp đều có ưu nhược điểm riêng và không có lựa chọn nào được coi là tối ưu nhất trong điều trị LNMTC [1, 2].

Dienogest là một progestin đường uống thế hệ mới được nghiên cứu để điều trị bệnh LNMTC, là chất duy nhất trong số các progestogen có tính chất của cả C-19 norprogestin và dẫn xuất progesterone, giúp dienogest kết hợp được nhiều lợi ích như: độ đặc hiệu cao với thụ thể progesterone và ái lực liên kết không đáng kể đối với thụ thể estrogen, thụ thể androgen, glucocorticoid và mineralocorticoid. Hơn nữa, dienogest có liên kết đôi trong vòng B steroid, dẫn đến hệ thống nối đôi liên hợp trên các vòng steroid A và B, điều đó giúp cho dienogest có ái lực mạnh với thụ thể progesterone; nhóm cyanomethyl thay thế nhóm ethinyl tại C-17 khiến cho dienogest hoạt động kém qua enzyme cytochrom P450 (CYP) hay nói cách khác nó phản ứng kém với các protein gan, dẫn đến giảm nguy cơ xảy ra tương tác thuốc thông qua hệ thống enzyme gan [3]. Chính vì cấu trúc hóa học đặc biệt so với các thuốc cùng nhóm, dienogest được kì vọng sẽ đem lại hiệu quả điều trị vượt trội cùng với hạn chế các tác dụng không mong muốn trong điều trị LNMTC. GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) là thuốc đã chứng minh được hiệu quả điều trị LNMTCvới nhiều lợi ích vượt trội hơn so với các biện pháp nội khoa. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu tổng quan hệ thống này với mục đích so sánh hiệu quả và biến cố bất lợi (AE) của dienogest với các thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC.

  1. Phương pháp nghiên cứu

Các bài báo khoa học được tìm kiếm trên hai nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và The Cochrane Library. Việc tìm kiếm không giới hạn về thời gian công bố của các bài báo nghiên cứu và được thực hiện đến ngày 01 tháng 12 năm 2019. Cú pháp tìm kiếm được hình thành bằng các sử dụng các toán từ OR và AND để liên kết các từ khóa về thuốc “Dienogest”, “Goserelin”, “Triptorelin”, “Leuprorelin” hoặc nhóm thuốc chứa các thuốc cần nghiên cứu “GnRH analog”, “Progestin” với các từ khóa về bệnh LNMTC “Endometriosis”, “Adenomyosis”, các từ khoá xuất hiện ở tiêu đề hoặc tóm tắt của nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo là: (1) Thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát (bao gồm các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu thuần tập và nghiên cứu bệnh chứng), (2) Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán bệnh LNMTC, (3) So sánh trực tiếp dienogest và GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC, (4) Kết quả nghiên cứu là hiệu quả điều trị hoặc an toàn trên lâm sàng. Loại trừ các bài báo là báo cáo ca, chuỗi ca, nghiên cứu thí điểm (pilot study), bài tổng quan, thư gửi tòa soạn, bài xã luận, tóm tắt hội thảo, hội nghị, các nghiên cứu đang tiến hành, chưa công bố kết quả, các bài báo được viết bằng ngôn ngữ khác không phải tiếng Anh. Hai nghiên cứu viên (NCV) độc lập (LHG và DTĐ) tiến hành lựa chọn các bài báo theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ ở trên (Hình 1).

Chất lượng của các nghiên cứu được đánh giá độc lập bởi hai NCV. Bất cứ mâu thuẫn trong việc lựa chọn, trích xuất dữ liệu hoặc đánh giá bài báo gữa hai NCV sẽ được quyết định bởi NCV thứ ba (NPC). Đối với các thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi sử dụng thang Jadad 1996 để đánh giá theo 3 tiêu chí: tính ngẫu nhiên, làm mù đôi và báo cáo các trường hợp ngừng tham gia với tổng điểm tối đa là 5 điểm. Nghiên cứu có điểm trên 2 được coi là chất lượng tốt. Đối với các nghiên cứu thuần tập, chúng tôi sử dụng thang đánh giá NOS (Newcastle-Ottawa Scale) với tổng điểm tối đa là 9 sao và nghiên cứu có từ 5 sao trở lên được coi là chất lượng tốt. Nghiên cứu phân tích gộp tỷ số chênh (OR) giữa nhóm dienogest và GnRH theo phương pháp mô hình ngẫu nhiên hoặc mô hình cố định dựa vào sự không đồng nhất của các nghiên cứu (I 2) và được thực hiện trên phần mềm Review Manager 5.3.

III. Kết quả nghiên cứu

Các y văn nghiên cứu:(n=897)

·      Pubmed (n=470)

·      The Cochrane Library (n=427).

 

Đọc tiêu đề, tóm tắt các bài báo (n=799).

 

Lấy toàn văn và đọc chi tiết nội dung các bài báo (n=273).

 

Tổng cộng: 7 bài báo (6 nghiên cứu) được lựa chọn.

 

Loại trừ (n=89) bài báo trùng nhau.

Loại trừ (n=526) bài báo không thỏa mãn tiêu chuẩn đã xác định.

 

Loại trừ (n=180) bài báo không thỏa mãn tiêu chuẩn đã xác định.

 

Tìm kiếm trên Pubmed và the Cochrane library ghi nhận 897 kết quả (hình 1). Sau khi đối chiếu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, 7 bài báo thuộc 6 nghiên cứu được đưa vào trong tổng quan hệ thống. Đặc điểm cơ bản của mỗi nghiên cứu được trình bày ở bảng 1.

 

Hình 1. Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu.

Có 4/6 nghiên cứu là nghiên cứu đa trung tâm và 2 nghiên cứu của Fawzy 2015 và Lee 2016 là nghiên cứu đơn trung tâm. Đối tượng nghiên cứu bao gồm cả phụ nữ bị LNMTC đã điều trị ngoại khoa và phụ nữ chưa điều trị phẫu thuật ngoại khoa. Thời gian dùng thuốc trong các nghiên cứu dao động từ 12 tuần (1 nghiên cứu), 16 tuần (2 nghiên cứu) đến 24 tuần (3 nghiên cứu). Trong đó, có 3 nghiên cứu so sánh dienogest với leuprorelin, 2 nghiên cứu so sánh với triptorelin và 1 nghiên cứu so sánh với goserelin. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu theo thang Jadad với RCTs và NOS với nghiên cứu thuần tập cho thấy 5/6 nghiên cứu có chất lượng tốt và 1 nghiên cứu của M. Fawzy (2015) là thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên với chất lượng trung bình.

 

Bảng 1. Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu

Tác giả (năm)

Thiết kế NC/ Thời gian NC/ Địa điểm

Đặc điểm bệnh nhân

Dienogest

(cỡ mẫu)

GnRH-a

(cỡ mẫu)

Tiêu chí đánh giá

 (thang đo)

Nguồn

tài trợ

1. M. Cosson  (2002)

TNLS RCT, nhãn mở/ NA/ Pháp/ Đa trung tâm.

PN LNMTC giai đoạn 2-4 (r-AFS), đã trải qua phẫu thuật để điều trị, 18-40 tuổi

Dienogest 1mg x2 lần/ ngày, OS, 16 tuần (73)

Triptorelin 3.75 mg, IM, mỗi 28 ngày, 16 tuần

(67)

Cải thiện mức độ nghiêm trọng của bệnh (Thang r-AFS)

Society Innothera and

Schering

Tỷ lệ mang thai tự nhiên

Các biến cố bất lợi

2. T. Strowitzki (2012, 2010)

TNLS RCT, nhãn mở/ 1998-2001/ Đa quốc gia/ Đa trung tâm.

PN chẩn đoán LNMTC và có triệu chứng đau liên quan, 18-45 tuổi

Dienogest 2mg/ ngày, OS, 24 tuần

(124)

Leuprorelin acetate 3.75mg, SC, tháng 1 lần, 24 tuần

(128)

Cải thiện triệu chứng đau (VAS, B&B)

Bayer Schering Pharma AG.

Cải thiện chất lượng cuộc sống (SF-36)

Các AE và thay đổi mật độ xương.

3. M. Fawzy (2015)

TNLS/ 2013-2014/ Ai Cập/ Đơn trung tâm.

PN chẩn đoán LNMTC có triệu chứng rong kinh và đau vùng chậu liên quan, 35-45 tuổi

Dienogest 2mg/ ngày, OS, 16 tuần

(19)

Triptorelin acetate 3.75mg, SC, 4 tuần/ lần, 16 tuần (18)

Cải thiện triệu chứng đau (VAS)

Không

Thể tích tử cung

Cải thiện rong kinh

4. Dong-Yun Lee (2016)

NC thuần tập/ 2012-2015/ Hàn Quốc/ Đơn trung tâm

PN đã trải qua phẫu thuật nội soi bảo tồn để điều trị LNMTC, 18-45 tuổi

Dienogest 2mg/ ngày, OS, 6 tháng

(28)

Leuprorelin acetate 3.75mg, SC, 4 tuần/lần, 6 tháng.  OS: Estradiol 0.1mg + norethisterone 0.5mg/ngày (36)

Cải thiện triệu chứng đau (VAS)

Không

 

Thay đổi mật độ xương BMD.

 

 

5. Y. Takaesu (2016)

NC thuần tập tương lai/ 2009-2013 / Nhật Bản/ Đa trung tâm.

PN LNMTC, đã trải qua phẫu thuật để điều trị bệnh, 18-45 tuổi

Dienogest 2mg/ngày, OS, 24 tuần

(54)

Goserelin 1.8 mg: SC, 4 tuần 1 lần, dùng 6 lần

(51)

 

Tái phát LNMTC phát hiện bằng hình ảnh.

Đại học Y Tokyo

Các AE

Mức độ nghiêm trọng/ giai đoạn bệnh (Thang r-ASRM)

Cải thiện triệu chứng đau liên quan đến LNMTC (VAS)

Abdou (2018)

TNLS RCT/ 2014-2016/ Ai Cập/ Đa trung tâm.

PN tái phát đau vùng chậu khoảng 1 năm sau PT điều trị LNMTC, 20-45 tuổi

Dienogest 2mg/ngày, OS, 12 tuần

(121)

Leuprolide acetate 3.75mg, IM, 4 tuần 1 lần, 12 tuần (121)

Cải thiện triệu chứng đau (VAS)

Không

Kích thước LNMTC

Các AE

Chú thích: RCT: thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng,  r-ASRM: revised American Society for Reproductive Medicine, VAS: Visual Analog Scale, B&B: Biberoglu and Behrman, r-AFS: Revised American Fertility Society, OS: đường uống, IM: tiêm bắp, SC: tiêm dưới da, LNMTC: lạc nội mạc tử cung, TNLS: thử nghiệm lâm sàng, NC: nghiên cứu, BMD: bone mineral density, SF-36: Short Form-36, PN: phụ nữ

 

Chi tiết hiệu quả điều trị của các thuốc được trình bày trong bảng 2. Nghiên cứu của T. Strowitzki (2012, 2010), Dong-Yun Lee (2016), Abdou (2018), Y. Takaesu và cs (2016) cho thấy dienogest có hiệu quả giảm triệu chứng đau tương đương so với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) sau 12, 16, 24 tuần điều trị trên đối tượng bệnh nhân được chẩn đoán LNMTC có triệu chứng đau, đã trải qua phẫu thuật hoặc không phẫu thuật. Nghiên cứu của M. Fawzy (2015), triptorelin có hiệu quả giảm đau bụng kinh (giảm điểm đau bụng kinh trên thang VAS) đáng kể hơn so với dienogest sau 16 tuần điều trị, trong khi hiệu quả giảm các triệu chứng đau khác (đau vùng chậu, đau khi quan hệ tình dục) ở hai nhóm là không có sự khác biệt có ý nghĩa. Bên cạnh đó, hiệu quả làm giảm kích thước tổn thương LNMTC sau 12 tuần điều trị cũng không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm (theo Abdou -2018). Tuy nhiên, triptorelin làm giảm thể tích tử cung đáng kể sau 16 tuần điều trị, trong khi đó, dienogest không làm thay đổi thể tích tử cung đáng kể (M. Fawzy-2015). Đối với bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật loại bỏ tổn thương LNMTC, nghiên cứu của Y. Takaesu (2016) cho thấy tỷ lệ tái phát tổn thương sau 24 tháng phẫu thuật ở 2 nhóm dienogest và goserelin là không có sự khác biệt với 24 tuần sử dụng thuốc. Tuy nhiên đối với nhóm dienogest thì điểm r-ASRM cao hơn ở những bệnh nhân tái phát còn đối với goserelin thì điểm r-ASRM là như nhau giữa nhóm tái phát và không tái phát. Ngoài ra, chất lượng cuộc sống và mức độ hài lòng của bệnh nhân đều được cải thiện sau sử dụng thuốc và không khác biệt giữa dienogest và nhóm GnRH-a; mức độ nghiêm trọng của bệnh và tình trang rong kinh cũng được cải thiện đáng kể ở cả 2 nhóm và tỷ lệ mang thai tự nhiên ở dienogest và triptorelin là không khác biệt.

Bảng 2. Hiệu quả điều trị của dienogest so sánh với GnRH-a

T

T

Tác giả (năm)

Nhóm

(Cỡ mẫu)

Thời gian ĐT

Triệu chứng đau

Mức độ

nghiêm trọng

1

M. Cosson và cs (2002)

DNG (59)

16 tuần

NA

r-AFS: ↓ 8 điểm, 86.2% BN hài lòng.

TA (61)

r-AFS: ↓ 9 điểm với 80% BN hài lòng.

2

T. Strowitzki và cs (2012, 2010)

DNG (90)

24 tuần

VAS: ↓47.5 ± 28.8

B&B: Tổng triệu chứng vùng chậu nặng và trung bình ↓ từ 21% và 59% BN xuống 0% và 5% BN.

Tỷ lệ BN nghiêm trọng: ↓ từ 70% đến 5% BN.

LA (96)

VAS: ↓46.0 ± 24.8

B&B: Tổng triệu chứng vùng chậu nặng và trung bình ↓ từ 10% và 61% BN xuống 0% và 5% BN

Tỷ lệ BN nghiêm trọng: ↓ từ 65% đến 4% BN.

3

M. Fawzy và cs (2015)

DNG (19)

16 tuần

VAS: (1): ↓ từ 61.7 ± 22.1 đến 21.7 ± 11.6.

(2): ↓ từ 82.3 ± 17.1 đến 30.6 ± 18.4.

(3): ↓ từ 69.8 ± 21.9 đến 20.7 ± 16.5.

NA

TA (19)

VAS: (1): ↓ từ 59.2 ± 12.5 đến 24.5 ± 13.8.

(2): ↓ từ 83.1 ± 15.9 đến 0 (⁕)

(3): ↓ từ 64.7 ± 22.9 đến 25.8 ± 19.1.

4

Dong-Yun Lee và cs (2016)

DNG (36)

24 tuần

Giảm điểm đau đáng kể ở cả 2 nhóm và không có sự khác biệt có ý nghĩa.

NA

LA + ‘add back’ (28)

5

Y. Takaesu và cs (2016)

DNG (54)

24 tuần

Cải thiện đáng kể ở cả 2 nhóm trong thời gian điều trị, không có sự khác biệt có ý nghĩa về hiệu quả giữa 2 nhóm.

r-ASRM cao hơn ở nhóm tái phát.

GA (51)

r-ASRM không khác biệt ở nhóm tái phát và không tái phát.

6

Abdou và cs (2018)

DNG (101)

12 tuần

VAS: (1) ↓ 28.7 ± 5.3, (2a) ↓ 19.0 ± 4.3,

(3) ↓ 20.0 ± 3.08.

NA

LA (96)

VAS: (1) ↓ 26.2 ± 3.01, (2a) ↓ 19.5 ± 3.01,

(3) ↓ 17.9 ± 2.9.

Chú thích: DNG: Dienogest, TA: triptorelin, LA: leuprorelin, GA: goserelin; VAS: Visual Analog Scale, B&B: Biberoglu and Behrman, r-AFS: Revised American Fertility Society, r-ASRM: revised American Society for Reproductive Medicine; (1): Đau vùng chậu, (2): Đau bụng kinh, (2a): Đau lưng, (3): Đau quan hệ tình dục; ↓: Giảm; (⁕): P<0.05 (so sánh giữa 2 nhóm điều trị), NA: Not Available.

Đối với các AE khi sử dụng thuốc, các nghiên cứu ghi nhận biến cố hay gặp bao gồm bốc hỏa, tăng cân, chảy máu sinh dục bất thường, đau đầu, khô âm đạo, rụng tóc, mụn…Trong đó, nguy cơ bệnh nhân bốc hỏa ở nhóm GnRH-a cao gấp 18 lần nhóm dienogest (OR: 18.35, 95%CI: 4.25-78.20), tuy nhiên với liệu pháp ‘add-back’ kết hợp cùng với leuprorelin thì tỷ lệ bốc hỏa ở 2 nhóm là không khác biệt có ý nghĩa thống kê (Dong-Yun Lee-2016). Tỷ lệ bệnh nhân chảy máu sinh dục bất thường ở nhóm dienogest cao hơn so với nhóm GnRH-a (OR: 14.3, 95%CI: 3.06-66.75). Ngoài ra, tăng cân là biến cố có xu hướng xảy ra nhiều hơn ở nhóm dienogest, trong khi đó, nhóm GnRH-a có tỷ lệ khô âm đạo cao hơn. Đau đầu là một biến cố có xu hướng hay gặp ở GnRH-a (OR: 1.47, 95%CI: 0.93-2.32, Hình 2).

 

Biến cố

bốc hỏa

 

Biến cố

chảy máu sinh dục

 

Biến cố

 đau đầu

 

Hình 2. Nguy cơ gặp AEs ở dienogest và GnRH-a

Về thay đổi mật độ xương trong quá trình điều trị, nghiên cứu của T. Strowitzki và cs (2012, 2010) cho thấy nhóm dùng leuprorelin làm mật độ xương giảm nhiều hơn đáng kể so với nhóm dùng dienogest sau 24 tuần điều trị. Trong khi đó, với nghiên cứu của Dong-Yun Lee và cs (2016), nhóm sử dụng leuprorelin kết hợp với liệu pháp ‘add back’ (uống kết hợp estradiol và norethisterone acetate) giảm mật độ xương không khác biệt so với nhóm dùng dienogest sau 24 tuần điều trị.

  1. Bàn luận

Trong hầu hết các nghiên cứu, hiệu quả giảm đau của dienogest là tương đương với GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC. Việc triptorelin giảm đau bụng kinh đáng kể hơn so với dienogest ở nghiên cứu của M. Fawzy-2015 là do triptorelin gây ra vô kinh trong quá trình điều trị. Ngoài ra, chất lượng cuộc sống, sự hài lòng của bệnh nhân là tương tự nhau ở cả 2 nhóm. Dienogest còn giảm kích thước tổn thương, giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh tương đương so với GnRH-a.

Về các tác dụng không mong muốn, GnRH-a hay xảy ra các biến cố liên quan đến suy giảm estrogen (như: bốc hỏa, khô âm đạo, giảm ham muốn…), trong khi đó, chảy máu sinh dục bất thường là biến cố hay gặp hơn ở dienogest. Tuy nhiên tần suất và mức độ chảy máu sinh dục do dienogest có xu hướng giảm theo thời gian điều trị [4] và chỉ có 0,6% phụ nữ LNMTC dừng điều trị do chảy máu sinh dục bất thường [5] cho thấy mức độ dung nạp tốt của dienogest. Ngoài ra, GnRH-a cũng liên quan đến giảm mật độ xương đáng kể so với trước khi sử dụng, tuy nhiên, việc kết hợp liệu pháp ‘add- back’ trong điều trị giúp tình trạng này được cải thiện.

Một số nghiên cứu tổng quan hệ thống được tiến hành gần đây về hiệu quả của dienogest trong điều trị LNMTC [6][7] cũng cho rằng dienogest 2mg có hiệu quả tương tự GnRH-a trong điều trị LNMTC với khả năng dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu tổng quan này có số lượng nghiên cứu còn hạn chế do tiêu chuẩn lựa chọn chỉ lấy các nghiên cứu can thiệp RCT.

Nghiên cứu tổng quan của chúng tôi đánh giá trên cả nghiên cứu quan sát và nghiên cứu can thiệp và cập nhật được những nghiên cứu gần đây. Tuy nhiên, do chỉ có 6 nghiên cứu trong tổng quan hệ thống này, chúng tôi đã không đánh giá được sai lệch xuất bản. Bên cạnh đó, việc các nghiên cứu có kết quả với nhiều tiêu chí đánh giá và thang đo lường khác nhau cũng dẫn đến khó khăn trong báo cáo và phân tích.

Kết luận

Dienogest có hiệu quả điều trị LNMTC không thua kém so với các thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) với khả năng dung nạp tốt, là một lựa chọn thích hợp trong điều trị LNMTC.

Ghi chú: Chi tiết tài liệu tham khảo và bản toàn văn của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống này không được trình bày trong tài liệu tham khảo dưới đây. Độc giả có thể liên hệ với nhóm tác giả nếu cần thông tin chi tiết.

  1. Lời cảm ơn

Trân trọng cảm ơn Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Kinh tế Y tế (HERAC) đã hỗ trợ cho nghiên cứu này.

Tài liệu tham khảo

  1. Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C.Yee, Gary R.Matzke, Barbara G. Wells, L .Michael Posey. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach: tenth edition. 2019:3576-96.
  2. Mehedintu C, Plotogea MN, Ionescu S, Antonovici M. Endometriosis still a challenge. Journal of Medicine and Life. 2014;7(3):349-57.
  3. Xiangyan Ruan, H. Seeger, A.O. Mueck. The pharmacology of dienogest. Maturitas. 2012;71:337-44.
  4. Andres MdP, Lopes LA, Baracat EC, Podgaec S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Archives of gynecology and obstetrics. 2014;292(3):523-9. Epub 03/08. doi: 10.1007/s00404-015-3681-6. PubMed PMID: 25749349.
  5. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Schumacher U, Ahlers C, Seitz C. Safety and tolerability of dienogest in endometriosis: pooled analysis from the European clinical study program. Int J Womens Health. 2015;7:393-401. doi: 10.2147/IJWH.S77202. PubMed PMID: 25926759.
  6. Ferrero S, Remorgida V, Venturini PL, Bizzarri N. Endometriosis: the effects of dienogest. BMJ clinical evidence. 2015;2015:0802. PubMed PMID: 26057101.
  7. Andres MdP, Lopes LA, Baracat EC, Podgaec S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2015;292(3):523-9. Epub 03/08. doi: 10.1007/s00404-015-3681-6. PubMed PMID: 25749349.

 Lê Hương Giang1, Dương Tiến Đạt1, Nguyễn Phương Chi1,3, Kiều Thị Tuyết Mai1*, Lê Hồng Minh2, Lý Quốc Trung4, Phạm Huy Tuấn Kiệt5, Lê Thu Thủy1

1Đại học Dược Hà Nội

2Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Kinh tế y tế

3Đại học Groningen, Hà Lan

4Trường Cao đẳng cộng đồng Sóc Trăng

5Đại học Y Hà Nội

 

CỘNG ĐỒNG