Tóm tắt
Mục tiêu: Nghiên cứu này nhằm đo lường chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng bộ công cụ EQ-5D-5L. Phương pháp: Một nghiên cứu khảo sát cắt ngang được thực hiện trên 242 bệnh nhân tại bệnh viện E và bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh. Thông tin về nhân khẩu học xã hội và tình trạng sức khỏe được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, dữ liệu về chất lượng cuộc sống được thu thập bằng phỏng vấn thông qua bảng câu hỏi có cấu trúc. Bệnh nhân đánh giá tình trạng sức khỏe của họ bằng cách sử dụng bộ câu hỏi EQ5D và thang trực quan (VAS). Điểm EQ5D được tính toán dựa trên các câu trả lời 5L sử dụng bộ giá trị Việt Nam. Phương pháp so khớp điểm xu hướng được sử dụng để ước tính sự khác biệt giữa bệnh nhân sử dụng thẩm phân máu và lọc màng bụng. Kết quả: Điểm trung bình được đánh giá bởi EQ5D và EQVAS là 0,704 (SD = 0,37) và 65,2 (SD = 17,1), tương tác. Bệnh nhân lọc màng bụng có điểm chất lượng cuộc sống cao hơn bệnh nhân thận nhân tạo.
Từ khóa: bệnh thận mạn giai đoạn cuối, thận nhân tạo, lọc màng bụng, chất lượng cuộc sống
Summary
Objectives: This study aimed to measure the heath-related quality of life of end stage renal disease using EQ-5D-5L. Methods: A cross-sectional survey study was conducted on 242 patients at E hospital and Thongnhat hospital. Information on socio-demographics and medical conditions, were obtained from the patients’ medical records, while data on quality of life were collected from respondents through interviews using a structured questionnaire. Patients evaluated their health status using five dimensions(5D) and visual analog scale (VAS). The EQ5D score was calculated based on the 5L responses using the Vietnamese value set. Propensity score matching method was used to estimate the difference between patients using haemodialysis (HD) and peritoneal dialysis (PD) . Results: The mean scores assessed by EQ5D and EQVAS were 0.704 (SD=0.37) and 65,2(SD=17,1), respetively. Patients used peritoneal dialysis had higher score than haemodialysis patients.
Đặt vấn đề
Gánh nặng toàn cầu về bệnh thận đang gia tăng, trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ mắc mới tăng đến 88% (11 đến 21 triệu), tỷ lệ hiện mắc tăng 87% (147 đến 275 triệu), số ca tử vong đã tăng 98% (0,6 đến 1,2 triệu) (1). Các nguyên nhân hàng đầu cho biến động này có thể kể tới sự gia tăng toàn cầu của các bệnh không lây nhiễm, đặc biệt là đái tháo đường và tăng huyết áp (1). Đặc biệt, các quốc gia đang phát triển ở Châu Phi, Châu Á và Châu Mỹ Latinh (1) phải đối mặt với gánh nặng lớn nhất do gánh nặng kép của bệnh truyền nhiễm và không lây nhiễm. Ở những nơi này, các bệnh nhiễm khuẩn, các bệnh do virus như HIV, viêm gan virus là những yếu tố góp phần quan trọng bổ sung vào gánh nặng bệnh thận mạn tính (2). Nhưng dù ở đâu, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối (TMGĐC) đều thường rất kém (3). Ở các quốc gia nhiều nguồn lực, bên cạnh điều trị bằng chạy thận nhân tạo (TNT), thẩm phân phúc mạc và ghép thận còn có chăm sóc hỗ trợ, hỗ trợ dinh dưỡng, hỗ trợ tâm lý xã hội, hỗ trợ tinh thần và quản lý y tế tối ưu đối với các bệnh đồng mắc, đều có liên quan đến việc cải thiện chất lượng cuộc sống. Ở những nơi còn hạn chế về nguồn lực, chi phí thận nhân tạo tốn ít nhất $ 400 USD/tháng và ghép thận vô cùng tốn kém (4), phần lớn bệnh nhân không được tiếp cận đầy đủ chăm sóc sức khỏe. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu trên các bệnh nhân TMGĐC ở Việt Nam để đo lường chất lượng cuộc sống (CLCS) của họ và khám phá các yếu tố liên quan đến CLCS. Qua đó, cung cấp thông tin cho việc phát triển các chiến lược quản lý có thể tối ưu hóa tốt nhất chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân TMGĐC.
Phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được lựa chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện dựa trên các tiêu chuẩn: (1) được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối, (2) điều trị thay thế thận tại bệnh viện E và bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh, (3) trong khoảng thời gian từ, (4) bệnh nhân có bảo hiểm y tế, (5) và đồng ý tham gia phỏng vấn. Nghiên cứu tiến hành loại trừ: (1) bệnh nhân đã được ghép thận, (2) bệnh nhân đã từng trả lời phỏng vấn.
Trong khoảng thời gian nghiên cứu, 242 bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang.
Phương pháp thu thập số liệu
Thu thập dữ liệu đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân thông qua phỏng vấn bằng bộ câu hỏi EQ-5D-5L và thang trực quan EQ-VAS.
Quy đổi điểm đánh giá của bộ công cụ EQ-5D-5L
Bộ công cụ EQ-5D- 5L gồm 5 câu hỏi đánh giá giá trị CLCS và 5 mức trả lời cho mỗi trạng thái sức khỏe. Một trạng thái sức khỏe có thể chuyển đổi thành mức thỏa dụng tương ứng với giá trị dao động từ -0,594 đến 1. 1 biểu thị cho trạng thái sức khỏe hoàn hảo, 0 biểu thị cho cái chết. Nhóm nghiên cứu lựa chọn quy đổi giá trị CLCS theo bộ quy đổi theo thang điểm của Việt Nam.
Nội dung nghiên cứu
– Phỏng vấn bệnh nhân nhu thập các thông tin hành chính: Tên, tuổi, giới, trình độ học vấn, nơi cư trú, thu nhập trung bình, nghề nghiệp, thời gian mắc bệnh.
– Phỏng vấn bệnh nhân về chất lượng cuộc sống: EQVAS và 5 câu hỏi EQ-5D-5L.
Phân tích số liệu: Số liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS 20.0. Tất cả các biến phân loại được thống kê mô tả qua tỉ lệ phần trăm. Các biến định lượng được tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn. Thống kê phân tích sử dụng kiểm định Anova test, Mann-Whitney và Kruskal-Wallis so sánh giá trị trung bình giữa các nhóm. Giá trị p<0,05 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Mô hình so sánh điểm xu hướng (Propensity score matching method) được sử dụng để so sánh chất lượng cuộc sống của 2 nhóm bệnh nhân sử dụng phương pháp điều trị khác nhau. Mô hình probit được sử dụng để ước lượng điểm CLCS, và từ đó tính toán ra điểm xu hướng, sau đó sẽ xem xét và loại bỏ các quan sát có điểm xu hướng quá cao hoặc quá thấp. Bước cuối cùng là hình thành mẫu so khớp điểm xu hướng để tính toán tác động của biến chứng.
Kết quả nghiên cứu
Mô tả mẫu
Đặc điểm của 242 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu được mô tả tại bảng 1. Trong mẫu nghiên cứu, nam giới chiếm số lượng lớn hơn với 56,9% ở nhóm thận nhân tạo và 62,5% ở nhóm lọc màng bụng, độ tuổi chủ yếu trên 60 tuổi, tuổi trung bình là 61,6 (SD+15,9) tuổi. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu chủ yếu có trình độ văn hóa là trung cấp/cao đẳng/đại học (41,2% và 46,2%). Trên 80% các bệnh nhân tham gia nghiên cứu này đã không còn đi làm được nữa, tuy nhiên ở nhóm LMB có tỉ lệ còn đi làm cao hơn nhiều so với nhóm thận nhân tạo (19,4% và 11,2%), chính vì vậy đa số họ không có thu nhập hoặc thu nhập thấp dưới 5 triệu đồng/tháng. Các bệnh nhân thường sống chung với gia đình. Thời gian mắc bệnh của 47,5% bệnh nhân tham gia nghiên cứu là dưới 5 năm, 31,6% bệnh nhân “sống chung với bệnh” từ 5-10 năm.
Bảng 1: Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân
| Thận nhân tạo | Lọc màng bụng | ||||
| ĐẶC ĐIỂM | N | % | N | % | |
| Nhóm tuối | Dưới 40 tuổi | 22 | 13.9% | 12 | 15.0% |
| 41-50 tuổi | 14 | 8.8% | 10 | 12.5% | |
| 51-60 tuổi | 32 | 19.7% | 18 | 22.5% | |
| 61-70 tuổi | 43 | 26.3% | 20 | 25.0% | |
| 71-80 tuổi | 31 | 19.0% | 14 | 17.5% | |
| Trên 80 tuổi | 20 | 12.4% | 6 | 7.5% | |
| Giới tính | Nam | 92 | 56.9% | 50 | 62.5% |
| Nữ | 70 | 43.1% | 30 | 37.5% | |
| Tình trạng đi làm | Còn đi làm | 55 | 11.2% | 23 | 19.4% |
| Đã nghỉ làm | 36 | 88.8% | 18 | 80.6% | |
| Nghề nghiệp | Lao động tự do | 67 | 48.9% | 37 | 50.0% |
| Viên chức, văn phòng | 5 | 35.0% | 2 | 30.0% | |
| Khác | 18 | 16.1% | 16 | 20.0% | |
| Thu nhập | Không có thu nhập | 144 | 58.6% | 64 | 62.5% |
| < 5 triệu đồng/tháng | 79 | 22.6% | 40 | 5.0% | |
| 5-10 triệu đồng/tháng | 57 | 14.3% | 24 | 20.0% | |
| >10 triệu đồng/tháng | 26 | 4.5% | 16 | 12.5% | |
| Trình độ văn hóa | Dưới THPT | 55 | 33.8% | 23 | 28.2% |
| THPT | 36 | 22.1% | 18 | 23.1% | |
| Trung cấp/Cao đẳng/Đại học | 67 | 41.2% | 37 | 46.2% | |
| Sau đại học | 5 | 2.9% | 2 | 2.6% | |
| Số người sống chung | 0 người | 1 | 0.8% | 0 | 0.0% |
| 1-3 người | 77 | 47.4% | 16 | 20.0% | |
| > 3 người | 84 | 51.9% | 64 | 80.0% | |
| Thời gian mắc bệnh | x ≤ 5 năm | 77 | 47.7% | 42 | 52.5% |
| 5 < x ≤ 10 năm | 53 | 32.6% | 26 | 32.5% | |
| ˃ 10 năm | 32 | 19.7% | 12 | 15.0% | |
Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân suy thận theo EQ5D-5L
Đánh giá chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân bằng bộ câu hỏi EQ5D5L bệnh nhân sẽ được hỏi về khả năng vận động, khả năng tự chăm sóc, thực hiện các công việc thường ngày, mức độ đau đớn và các tác động tâm lý. Nhóm bệnh nhân TNT có cảm nhận đau đớn, khả năng vận động và tâm lý kém hơn nhóm LMB, song tỉ lệ bệnh nhân ghi nhận không có vấn đề gì trong hoạt động thường ngày và tự chăm sóc thì lại cao hơn.
Hình 1. Tỉ lệ đánh giá CLCS theo 5 lĩnh vực của EQ5D5L
Trên 5 khía cạnh của CLCS, mức điểm 5 là mức ảnh hưởng tiêu cực lớn nhất, chiếm tỷ trọng tương đối lớn, thấp nhất từ 0% ở khía cạnh đau đớn và tâm lý tại nhóm người bệnh lọc màng bụng; tới cao nhất là 18,1% bệnh nhân TNT cho rằng mình không còn khả năng tự chăm sóc.
Sau khi quy đổi từ các các câu hỏi của bộ EQ-5D-5L, chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân có giá trị trung bình là 0,704 (SD = 0,370). Ở nhóm bệnh nhân LMB chất lượng cuộc sống trung bình là 0,726 (SD= 0,386); còn nhóm TNT là 0,698 (SD=0,367).
Ngoài ra nghiên cứu còn sử dụng thang trực quan để đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các bệnh nhân tự đánh giá tình trạng sức khỏe theo thang điểm từ 0 đến 100, giá trị trung bình thu được là 65,2 (SD = 17,1); với các bệnh nhân TNT mức CLCS tự đánh giá là 63,9 (SD=16,9) và nhóm LMB là 68,9 (SD=17,7) điểm.
Chất lượng cuộc sống theo từng nhóm người bệnh thận mạn giai đoạn cuối
So sánh chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân theo từng nhóm đặc điểm nhân khẩu học cho thấy. Nhìn chung, tuổi càng cao thì CLCS của bệnh nhân càng giảm, do tình trạng bệnh có thể nặng hơn và cũng do các suy giảm sức khỏe khác. Tuy nhiên có một điểm đáng quan tâm đó là CLCS của nhóm bệnh nhân trẻ, dưới 40 tuổi lại thấp hơn hẳn so với các nhóm tuổi khác, gần như tương đương với nhóm từ 61-70 tuổi. Nguyên nhân có thể là do đây là nhóm còn đang ở tuổi lao động nên khi phát hiện bệnh TMGĐC sẽ có ảnh hưởng rất lớn tới đời sống và tâm lý của người bệnh.
Bảng 2: Chất lượng cuộc sống theo từng nhóm người bệnh
| ĐẶC ĐIỂM | TB | SD | p | |
| Nhóm tuối | Dưới 40 tuổi | 0.734 | 0.339 |
0,043 |
| 41-50 tuổi | 0.872 | 0.236 | ||
| 51-60 tuổi | 0.770 | 0.259 | ||
| 61-70 tuổi | 0.710 | 0.377 | ||
| 71-80 tuổi | 0.617 | 0.477 | ||
| Trên 80 tuổi | 0.535 | 0.397 | ||
| Giới tính | Nam | 0.736 | 0.373 | 0,170 |
| Nữ | 0.659 | 0.364 | ||
| Tình trạng đi làm | Còn đi làm | 0.841 | 0.247 | 0,045 |
| Đã nghỉ làm | 0.687 | 0.377 | ||
| Thu nhập | Không có thu nhập | 0.677 | 0.369 |
0,313 |
| < 5 triệu đồng/tháng | 0.724 | 0.315 | ||
| 5-10 triệu đồng/tháng | 0.687 | 0.468 | ||
| >10 triệu đồng/tháng | 0.895 | 0.293 | ||
| Trình độ văn hóa | Dưới THPT | 0.687 | 0.355 |
0,605 |
| THPT | 0.669 | 0.382 | ||
| Trung cấp/Cao đẳng/Đại học | 0.745 | 0.362 | ||
| Sau đại học | 0.814 | 0.174 | ||
| Người sống chung | 0 người | 0.548 | NA |
0,122 |
| 1-3 người | 0.771 | 0.324 | ||
| > 3 người | 0.655 | 0.400 | ||
| Thời gian mắc bệnh | x ≤ 5 năm | 0.756 | 0.352 |
0,026 |
| 5 < x ≤ 10 năm | 0.674 | 0.380 | ||
| ˃ 10 năm | 0.647 | 0.403 | ||
Bệnh nhân còn duy trì được việc đi làm, có chất lượng cuộc sống tốt hơn, nhóm còn thu nhập và có trình độ văn hóa cao dường như cũng có điểm số cao hơn. Ngoài ra, còn phải nhắc tới thời gian mắc bệnh, đây cũng là yếu tố ảnh hưởng rõ ràng tới CLCS.
Dựa trên các yếu tố ảnh hưởng tới CLCS, tiến hành ghép cặp theo phương pháp PSM, để giảm nhiễu do các biến khác nhằm xác định mức độ ảnh hưởng của các biến số lên chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và so sánh ảnh hưởng của phương pháp điều trị. Kết quả cho thấy sau khi ghép cặp điều chỉnh khác biệt giữa các biến số khác, chênh lệch của nhóm LMB và TNT đã tăng đến 0,073 điểm.
Bảng 3: Giá trị CLCS của hai nhóm điều trị sau ghép cặp
| TNT | LMB | Chênh lệch | SE | p | |
| Chưa ghép cặp | 0,698 | 0,726 | 0,028 | 0,067 | 0,42 |
| Ghép cặp | 0,652 | 0,726 | 0,073 | 0,108 | 0,68 |
Bàn luận
Nghiên cứu đo lường chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, sử dụng EQ5D5L và so sánh điểm số của bệnh nhân chạy thận nhân tạo với những bệnh nhân lọc màng bụng. Chúng tôi thấy được một số yếu tố liên quan đến điểm chất lượng cuộc sống, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị. Tuổi, tình trạng đi làm và thời gian mắc bệnh là những yếu tố duy nhất có liên quan đáng kể đến điểm CLCS.
Tỉ lệ bệnh nhân là nam giới cao hơn được quan sát thấy trong các nghiên cứu khác trên thế giới (5-7). Tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 61,6 tuổi, cao hơn kết quả từ nước đang phát triển như Ấn Độ (42, ±13,4), Ghana (43, ±17,8) và Nigeria (42, ±15,43) nhưng thấp hơn so với các nước phát triển như Vương quốc Anh (82, ±6), Hoa Kỳ (62, ±14) và Hà Lan (> 70) (5-7). Điều này phản ánh các nguyên nhân khác nhau của bệnh thận ở các môi trường khác nhau nhưng cũng chứng tỏ rằng, ở các nước đang phát triển, tác động của bệnh thận lên nhóm người còn khả năng lao động lớn hơn, với những hậu quả bất lợi cho sự phát triển kinh tế.
Dường như, bệnh nhân LMB có trình độ học vấn, thu nhập và tỉ lệ còn đi làm cao hơn so với các bệnh nhân TNT. Điều này phản ánh sự thiếu đồng đều trong việc tiếp cận các liệu pháp thay thế thận dựa trên tình trạng kinh tế xã hội đã được mô tả trong các nghiên cứu khác nhau (8, 9). Các cơ sở phát triển có khả năng thực hiện đồng đều cả hai kĩ thuật thay thế thận tốt hơn so với các cơ sở chưa phát triển và bệnh nhân có trình độ học vấn có nhiều khả năng chi trả và duy trì điều trị (9).
Kết quả nghiên cứu cho thấy chất lượng cuộc sống của bệnh nhân LMB cao hơn TNT nhưng không có ý nghĩa thống kê, điều này tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới. Một tổng quan hệ thống về các nghiên cứu CLCS của bệnh nhân chạy thận nhân tạo và lọc màng bụng từ bảy quốc gia Nam Phi, Ả Rập Xê-út, Ireland, Hàn Quốc, Brazil, Singapore và Hoa Kỳ đã ước cho thấy LMB có tác động về mặt tình thần tốt hơn song điểm về thể chất lại thấp hơn TNT khi đánh giá sức khỏe tổng thể thì hai phương pháp này đều đạt điểm là 63,00 (10). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu khác lại cho thấy sự khác biệt thống kê về chất lượng cuộc sống của nhóm LMB như nghiên cứu của Atapour và cộng sự tại Iran (11) và nghiên cứu của Hsu và cộng sự tại Đài Loan(12).
Nghiên cứu này của chúng tôi có một số hạn chế. Đầu tiên, đó là một nghiên cứu quan sát cắt ngang. Chúng tôi không loại trừ sự khác biệt về CLCS trước khi lọc máu, và do đặc tính phức tạp của bệnh, chúng tôi cũng không thể so sánh ngẫu nhiên cho các đối tượng bệnh nhân. Các nghiên cứu quan sát vẫn là phương pháp chính để so sánh kết quả giữa bệnh nhân TNT và LMB. Thứ hai, nghiên cứu này bao gồm tất cả các bệnh nhân TMGĐC nói chung. Những thay đổi CLCS phụ thuộc vào thời gian ở bệnh nhân TNT và LMB không thể được khảo sát trong nghiên cứu này. Thứ ba, cần có các nghiên cứu so sánh theo chiều dọc sử dụng đoàn hệ sự cố lọc máu. Những hạn chế này có nghĩa là kết quả của chúng tôi nên được giải thích một cách thận trọng.
Kết luận
Bệnh nhân thận mạn giai đoạn cuối chịu tác động nặng nề lên chất lượng cuộc sống. Việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp có thể giúp giảm đi gánh nặng cho người bệnh và giảm áp lực cho người chăm sóc.
Tài liệu tham khảo
- Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T, et al. Analysis of the Global Burden of Disease study highlights the global, regional, and national trends of chronic kidney disease epidemiology from 1990 to 2016. Kidney Int. 2018;94(3):567-81.
- Stanifer JW, Von Isenburg M, Chertow GM, Anand S. Chronic kidney disease care models in low- and middle-income countries: a systematic review. BMJ Glob Health. 2018;3(2):e000728.
- Poku E, Harnan S, Rooney G, James MM, Hernandez-Alava M, Schaufler T, et al. The relationship between chronic kidney disease-associated pruritus and health-related quality of life: a systematic review. Clin Kidney J. 2022;15(3):484-99.
- Arefzadeh A, Lessanpezeshki M, Seifi S. The cost of hemodialysis in Iran. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2009;20(2):307-11.
- Murtagh FE, Addington-Hall JM, Edmonds PM, Donohoe P, Carey I, Jenkins K, et al. Symptoms in advanced renal disease: a cross-sectional survey of symptom prevalence in stage 5 chronic kidney disease managed without dialysis. J Palliat Med. 2007;10(6):1266-76.
- Manavalan M, Majumdar A, Harichandra Kumar KT, Priyamvada PS. Assessment of health-related quality of life and its determinants in patients with chronic kidney disease. Indian J Nephrol. 2017;27(1):37-43.
- Amoako YA, Laryea DO, Bedu-Addo G, Andoh H, Awuku YA. Clinical and demographic characteristics of chronic kidney disease patients in a tertiary facility in Ghana. Pan Afr Med J. 2014;18:274.
- Ashuntantang G, Osafo C, Olowu WA, Arogundade F, Niang A, Porter J, et al. Outcomes in adults and children with end-stage kidney disease requiring dialysis in sub-Saharan Africa: a systematic review. Lancet Glob Health. 2017;5(4):e408-e17.
- Dodd R, Palagyi A, Guild L, Jha V, Jan S. The impact of out-of-pocket costs on treatment commencement and adherence in chronic kidney disease: a systematic review. Health Policy Plan. 2018;33(9):1047-54.
- Zazzeroni L, Pasquinelli G, Nanni E, Cremonini V, Rubbi I. Comparison of Quality of Life in Patients Undergoing Hemodialysis and Peritoneal Dialysis: a Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney Blood Press Res. 2017;42(4):717-27.
- Atapour A, Nasr S, Boroujeni AM, Taheri D, Dolatkhah S. A comparison of the quality of life of the patients undergoing hemodialysis versus peritoneal dialysis and its correlation to the quality of dialysis. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2016;27(2):270-80.
- Hsu CC, Huang CC, Chang YC, Chen JS, Tsai WC, Wang KY. A comparison of quality of life between patients treated with different dialysis modalities in Taiwan. PLoS One. 2020;15(1):e0227297.
